Inleiding
Mebendazol (MZ) (methyl 5-benzoyl-2-benzimidazool-carbamaat) is een breedspectrum anthelminticum (antiworm). Het wordt gebruikt om de groei en vermenigvuldiging van pas uitgekomen insecten in het lichaam te remmen. Het bevordert de depolymerisatie van tubuline en vernietigt de functie van microtubuli in insecten. Benzimidazol heeft twee derivaten MZ en albendazol. MZ heeft een antikankeractiviteit. Het veroorzaakt mitotische arrestatie in kankercellen die tot celdood leidt. Het is zeer effectief tegen longkanker.
Niet-kleincellige longkanker
Longkanker is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is een zeer veel voorkomende vorm (85%) van longkanker bij rokers en niet-rokers. Het komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. NSCLC’s hebben een zeer slechte prognose en dergelijke patiënten zijn minder gevoelig voor chemotherapie dan kleincellige carcinomen.
Werkingsmechanisme
Wetenschappelijke studies hebben aangetoond dat MZ de normale spoelvorming in NSCLC verhindert door de polymerisatie van tubuline te remmen. Deze abnormale spoelvorming veroorzaakt mitotische stilstand in de prometafase van de celdeling en leidt uiteindelijk tot celdood. Mebendazol induceert ook fosforylering en veroorzaakt veranderingen in de expressie van celcyclusregulerende eiwitten die ook geassocieerd worden met de mitotische arrestatie.
Na de mitotische arrestatie in kankercellen initieert Mebendazol apoptose (celdood) in NSCLC-cellen. Dit mechanisme wordt echter niet volledig begrepen. Het chemotherapeutische middel paclitaxel werkt net als MZ via meer dan één weg in op deze kankercellen, induceert de vernietiging van mitochondriën en veroorzaakt apoptose. Het veroorzaakt fosforylering van bepaalde eiwitten zoals Bcl-xl of Bcl-2 en beschadigt de microtubuli van de cel. Studies beweerden dat dit gefosforyleerde eiwit Bcl-xl of Bcl-2 een verhoogd Bax-niveau veroorzaakt. Deze toestand bevordert celapoptose.
In vitro MZ behandeling
Bij behandeling in vitro voorkomt MZ de groei van NSCLC-cellijnen. Slechts 0,1 µM dosis MZ kan de proliferatie van cellen aanzienlijk onderdrukken. Een dosis van 10 µM onderdrukt 75% van de cellijnen. De standaarddosis is 0,5 µM voor in vitro experimenten. Bij NSCLC-cellijnen zijn A549 cellen het minst gevoelig voor MZ en H460 cellen het meest gevoelig voor Mebendazol. Het veroorzaakt condensatie en vernietiging van het nucleaire membraan dat leidt tot mitotische arrestatie van delende kankercellen.
Uit onderzoek blijkt dat wanneer in vitro apoptose werd geïnduceerd door MZ-behandeling, na 24 uur het aantal sub-diploïde cellen aanzienlijk toenam. Het niveau van de cellen neemt toe met de duur van de behandeling. Het suggereert dat Mebendazole celdood bevordert na de mitotische arrestatie. MZ brengt mitochondriën ertoe cytochroom c af te scheiden naar het cytosol van de cel.
Spindelvorming
Een goede spilvorming is essentieel voor de normale celdeling. Behandeling met Mebendazol induceert abnormale spoelvorming in tumorcellen. Wanneer dergelijke cellen worden behandeld met Mebendazol, paclitaxel (een chemotherapeutisch middel), nocodazol (antineoplastisch middel) of DMSO (voedingssupplement), richten zij zich op tubulinepolymerisatie en de status daarvan varieert met verschillende chemische middelen.
In vivo tumorsuppressie
In wetenschappelijk onderzoek werden cellen van muizen in vivo behandeld met Mebendazol met verschillende doses, waarbij bleek dat cellen die een dosis van 1 mg MZ kregen, een opmerkelijk groeiremmend effect vertoonden. Talrijke experimenten toonden aan dat MZ-behandeling effectiever is dan andere chemotherapeutische middelen bij het onderdrukken van celgroei.
Effect van MZ op s.c. tumorgroei
De antikankereffecten van MZ werden getest op H460 xenograften in muizen. Wanneer de tumorcellen een diameter van 5 mm hadden bereikt, werd een dosis van 1 mg oraal toegediend. Na een behandelingsperiode van 7 dagen vertoonden de tumorcellen aanzienlijke onderdrukking en apoptose. De volgende figuur toont de opmerkelijke doeltreffendheid van MZ-behandeling op de tumorcellen.
Vitaminen + fenbendazol
Wetenschappelijke studies beweren dat een combinatie van vitaminen en fenbendazol effectief is in het onderdrukken van menselijke lymfklierkanker cellen. Maar wanneer we de tumor behandelen met alleen fenbendazol, heeft het geen remmende werking op de tumorcellen. Vitamine D, K, A, B, E worden aangevuld. Vitamine A en E bezitten antioxiderende eigenschappen, dus zijn ze effectief tegen tumorcellen. Ze remmen de nucleaire transcriptiefactor.
Conclusie
Mebendazol is een bekend antiparasitair geneesmiddel en het heeft een aanzienlijke activiteit op het gebied van microtubule- en fibroblastremming en onderdrukt de tumorcellen opmerkelijk. Tot dusver zijn er geen bijwerkingen gemeld. Maar wanneer MZ wordt gebruikt om alveolaire echinokokkose (een parasitaire aandoening) op lange termijn te behandelen, vertoont het een beetje verdraagbare toxiciteit. Maar wanneer deze kankercellen worden behandeld met andere anthelmintische middelen zoals albendazol, wordt neutropenie gemeld. MZ is een nuttig chemotherapeutisch middel en kan worden gebruikt bij de behandeling van longkanker. Maar wanneer MZ wordt vergeleken met andere chemotherapeutische middelen zoals nocodazol, is het minder efficiënt in het depolymeriseren van tubuline en het induceren van abnormale spindelvorming en in kankercellen.
