Современные Проблемы Поиска Правильного Лечения Рака

Поскольку существует множество факторов, способствующих трансформации нормальных клеток в злокачественные раковые, профилактика остается очень сложной, а ликвидация рака после его появления по-прежнему представляет собой огромную проблему. Традиционная терапия рака, включая химиотерапию и лучевую терапию, направлена в первую очередь на активно пролиферирующие клетки. 

Химиотерапевтические препараты не различают активно делящиеся нормальные и раковые клетки. Поэтому у пациентов наблюдаются тяжелые токсические эффекты, связанные с непреднамеренной, но неизбежной гибелью нормальных клеток. Это приводит к нейротоксичности, кардиотоксичности, токсичности желудочно-кишечного тракта и подавлению иммунитета. Кроме того, к химиотерапевтическим препаратам часто возникает резистентность.^3,4

Поэтому многие онкологические пациенты, у которых болезнь рецидивирует после короткой ремиссии, остро нуждаются в альтернативных препаратах, которые также направлены на борьбу с другими признаками рака и вызывают меньшую токсичность.

Метаболическое Перепрограммирование: Ключевая Причина Неудач Существующих Методов Лечения Рака

Глюкоза — основной источник энергии для нормальных эукариотических клеток, не являющихся раковыми. В процессе метаболизма глюкозы нормальные клетки производят CO2 посредством окислительного фосфорилирования в аэробных условиях или лактат посредством гликолиза в анаэробных условиях. В раковых клетках ключевую роль играет метаболический сдвиг в сторону чрезмерного потребления глюкозы — более чем в 200 раз выше нормальной скорости, известный как аэробный гликолиз или эффект Варбурга.^5,6

В отличие от нормальных тканей, где гликолиз в клетках происходит только в условиях недостатка кислорода или в аэробных условиях, раковые клетки перепрограммируют метаболический путь на гликолиз даже в аэробных условиях, чтобы удовлетворить высокую потребность в энергии при неконтролируемом делении клеток; это называется эффектом Варбурга или аэробным гликолизом и является критической чертой, которая отличает раковые клетки от нормальных клеток.

Это метаболическое изменение приводит к перепроизводству лактата, который затем выводится из клеток. Это изгнание приводит к накоплению молочной кислоты, что способствует закислению микроокружения опухоли, а это состояние может подавлять иммунную систему и потенциально снижать эффективность некоторых методов иммунотерапии.

Почему Низкосахарные/Кетогенные Диеты Неэффективны?

Кроме того, такие стратегии, как кетогенная диета или отказ от сахара, как правило, неэффективны в этом контексте. Такие подходы часто ускоряют кахексию — тяжелую форму потери мышечной массы и веса, что ускоряет прогрессирование смертности.⁷

Эта неэффективность объясняется прежде всего тем, что раковые клетки умеют извлекать необходимые питательные вещества из мышц (в частности, глютамин) и других тканей для своего пропитания, тем самым сводя на нет предполагаемое воздействие диетических ограничений.

Использование Нераковых Лекарств Для Борьбы С Раком

Разработка новых противораковых препаратов становится все более сложной и дорогостоящей. Чтобы найти эффективное терапевтическое средство от рака, очень полезными оказываются препараты, которые уже клинически одобрены или экспериментально проверены для лечения других заболеваний, кроме рака, но при этом обладают ранее не признанной цитотоксичностью по отношению к злокачественным клеткам.

Исследователи рака выявили некоторые лекарственные молекулы, которые могут стать подходящими противораковыми кандидатами наряду с традиционными методами лечения. Таким образом, повторное использование лекарств с противораковой эффективностью можно считать важной стратегией лечения рака на сегодняшний день.⁸

Поскольку описанный выше механизм метаболического перепрограммирования, с помощью которого стандартные методы лечения рака обычно терпят неудачу, было бы наиболее разумно сосредоточиться на перепрограммированных лекарственных кандидатах, которые борются именно с этим механизмом. Таким образом, несмотря на то, что существует множество перспективных лекарственных кандидатов, способных дополнить существующие противораковые терапии, есть все основания сосредоточиться на тех препаратах, которые преодолевают одну специфическую отличительную черту рака: метаболическое перепрограммирование.

Препараты, помогающие преодолеть метаболическое перепрограммирование при раке: Фенбендазол, дихлорацетат натрия (DCA) и 2-дезокси-D-глюкоза (2-DG)

   a) Как три препарата обладают уникальными, независимыми и синергетическими механизмами борьбы с избыточным потреблением глюкозы в раковых клетках:

      i. Фенбендазол — снижает уровень транспортеров GLUT и влияет на гексокиназу 2

Фенбендазол (FBZ) (метил N-(6-фенилсульфанил-1H-бензимидазол-2-ил) карбамат) относится к классу бензимидазольных препаратов, который находит применение в качестве противоракового средства. FBZ обладает доказанным противораковым эффектом, поскольку он останавливает пролиферацию клеток, снижает поглощение глюкозы и вызывает апоптотическую гибель клеток.^{9 ,10,11}  

Таким образом, повторное использование фенбендазола является важным вариантом терапии рака, позволяющим сократить время и затраты на разработку новых препаратов.

Рак связан с нарушением обмена веществ, при котором раковые клетки избирательно предпочитают неэффективный аэробный гликолиз (при котором вырабатывается всего 2 молекулы АТФ) митохондриальному окислительному фосфорилированию (при котором вырабатывается 38 молекул АТФ) для удовлетворения своих энергетических потребностей. Аэробный гликолиз — неэффективный энергетический процесс, поэтому раковым клеткам необходимо увеличить потребление глюкозы в несколько раз.

Раковые клетки увеличивают поглощение глюкозы за счет повышения уровня GLUT1, мембранного белка, который облегчает базальное поглощение глюкозы. Лечение ФБЗ приводит к снижению поглощения глюкозы раковыми клетками за счет снижения регуляции транспортеров GLUT и других ключевых гликолитических ферментов, таких как гексокиназа II (HKII).

Чтобы стимулировать аэробный гликолиз, многие гликолитические ферменты повышаются в процессе опухолеобразования. Гексокиназа II (HKII), ключевой гликолитический фермент, играет важнейшую роль в удержании глюкозы и метаболизме, фосфорилируя глюкозу до глюкозо-6-фосфата, который затем может вступить в гликолиз.

Таким образом, HKII является очень полезным ферментом для выживания и пролиферации раковых клеток. ФБЗ нарушает ферментативную функцию HKII в раковых клетках, что приводит к снижению удержания глюкозы в клетках, обработанных ФБЗ, и в конечном итоге раковые клетки погибают, поскольку не могут использовать глюкозу в качестве источника энергии через аэробный гликолиз.¹¹