Huidige Uitdagingen Om De Juiste Kankerbehandeling Te Vinden

Aangezien er meerdere mogelijke factoren zijn die de transformatie van normale cellen tot kwaadaardige kankercellen stimuleren, blijft preventie erg moeilijk en vormt het uitroeien van kanker, als deze zich eenmaal heeft gevestigd, nog steeds een groot aantal uitdagingen. Conventionele kankertherapie, waaronder chemotherapie en bestraling, richt zich voornamelijk op actief prolifererende cellen.

Chemotherapeutische medicijnen maken geen onderscheid tussen actief delende normale cellen en kankercellen. Daarom worden ernstige toxische effecten waargenomen bij patiënten als gevolg van onbedoeld maar onvermijdelijk verlies van normale cellen. Dit resulteert in neurotoxiciteit, cardiotoxiciteit, gastro-intestinale toxiciteit en immuunsuppressie. Bovendien worden chemotherapeutische geneesmiddelen vaak geassocieerd met resistentie.^3,4

Daarom hebben veel kankerpatiënten bij wie de ziekte na een korte remissie terugkeert, dringend behoefte aan alternatieve medicijnen die ook andere kenmerken van kanker aanpakken en minder toxiciteit veroorzaken.

Metabolische Herprogrammering: De Belangrijkste Reden Waarom Bestaande Kankertherapieën Falen

Glucose is de belangrijkste energiebron voor normale, eukaryote, niet-kankercellen. Tijdens het glucosemetabolisme produceren normale cellen CO2 via oxidatieve fosforylering onder aerobe omstandigheden of lactaat via glycolyse onder anaerobe omstandigheden. In kankercellen speelt de metabolische verschuiving naar overmatige glucoseconsumptie – meer dan 200 keer de normale snelheid, bekend als aerobe glycolyse of het Warburg-effect – een centrale rol.^5,6

In tegenstelling tot normale weefsels, waar cellen alleen glycolyse vertonen onder zuurstofbeperkte of anerobe omstandigheden, herprogrammeren kankercellen de metabolische route om zelfs in aerobe omstandigheden glycolyse uit te voeren om te voldoen aan de hoge energiebehoefte van ongecontroleerde celdeling; dit wordt het Warburg effect of aerobe glycolyse genoemd en is een kritieke eigenschap die kankercellen onderscheidt van normale cellen.

Deze metabolische verandering leidt tot een overproductie van lactaat, dat vervolgens uit de cellen wordt gedreven. Deze uitdrijving leidt tot melkzuuraccumulatie, wat de verzuring van de tumormicro-omgeving bevordert, een toestand die het immuunsysteem kan onderdrukken en mogelijk de werkzaamheid van bepaalde immunotherapiebehandelingen kan verminderen.

Waarom Zijn Suikerarme/Ketogene Diëten Niet Effectief?

Bovendien zijn strategieën zoals ketogeen diëten of het vermijden van suiker over het algemeen niet effectief in deze context. Deze benaderingen versnellen vaak cachexie, een ernstige vorm van spier- en gewichtsverlies, waardoor de progressie naar sterfte wordt versneld. ⁷

Deze ineffectiviteit is voornamelijk te wijten aan het feit dat kankercellen bedreven zijn in het onttrekken van essentiële voedingsstoffen uit spieren (met name glutamine) en andere weefsels voor hun levensonderhoud, waardoor het beoogde effect van dieetbeperkingen wordt ondermijnd.

Medicijnen Tegen Kanker Opnieuw Gebruiken

De ontwikkeling van nieuwe medicijnen tegen kanker wordt steeds moeilijker en kostbaarder. Om een effectieve therapeutische behandeling voor kanker te vinden, blijken medicijnen die al klinisch zijn goedgekeurd of experimenteel zijn getest voor andere aandoeningen dan kanker, maar die een tot nu toe niet erkende cytotoxiciteit voor kwaadaardige cellen blijken te bezitten, zeer nuttig te zijn.

Kankeronderzoekers hebben bepaalde medicijnmoleculen geïdentificeerd die kunnen dienen als geschikte kandidaten tegen kanker naast conventionele therapieën. Daarom kan het hergebruiken van geneesmiddelen die werkzaam zijn tegen kanker worden beschouwd als een belangrijke strategie voor kankertherapie.⁸

Vanwege het hierboven beschreven mechanisme van metabole herprogrammering waardoor standaard kankertherapieën meestal falen, zou het het meest zinvol zijn om ons te richten op nieuwe kandidaat-geneesmiddelen die juist dit mechanisme bestrijden. Hoewel er dus veel veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen bestaan om de bestaande kankerbestrijdingstherapieën aan te vullen, is er een sterke reden om ons te richten op geneesmiddelen die één specifiek kenmerk van kanker in het bijzonder tegengaan: metabole herprogrammering.

Geneesmiddelen Die Helpen Metabolische Herprogrammering Bij Kanker Te Overwinnen: Fenbendazol, natriumdichlooracetaat (DCA) en 2-deoxy-d-glucose (2-DG)

   a) Hoe de 3 geneesmiddelen unieke, onafhankelijke en synergetische mechanismen hebben om overmatig glucoseverbruik in kankercellen te bestrijden:

      i.  Fenbendazol – vermindert GLUT-transporters en beïnvloedt hexokinase 2

Fenbendazol (FBZ) (methyl-N-(6-fenylsulfanyl-1H-benzimidazol-2-yl) carbamaat) is een klasse van benzimidazolen die gebruikt wordt als een geneesmiddel tegen kanker. FBZ heeft een bewezen antikankereffect omdat het de celproliferatie stopt, de glucoseopname verlaagt en apoptotische celdood veroorzaakt.^{9 ,10,11}  

Hergebruik van fenbendazol is daarom een belangrijke optie in kankertherapie die de aanzienlijke tijd en kosten die nodig zijn om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen kan verminderen.

Kanker wordt geassocieerd met een stofwisselingsstoornis waarbij de kankercellen selectief de voorkeur geven aan inefficiënte aerobe glycolyse (die slechts 2 moleculen ATP genereert) boven mitochondriale oxidatieve fosforylering (die 38 moleculen ATP genereert) om aan hun energiebehoefte te voldoen. Aërobe glycolyse is een inefficiënt energieproces, dus moeten de kankercellen hun glucoseverbruik met een veelvoud verhogen.

Kankercellen verhogen de opname van glucose door GLUT1 te upreguleren, een membraaneiwit dat de basale opname van glucose vergemakkelijkt. Behandeling met FBZ resulteert in een verminderde glucose-opname in kankercellen door de downregulatie van GLUT-transporters en andere belangrijke glycolytische enzymen zoals Hexokinase II (HKII).

Om aerobe glycolyse aan te sturen, worden veel glycolytische enzymen tijdens tumorigenese omhooggereguleerd. Hexokinase II (HKII), een belangrijk glycolytisch enzym, speelt een cruciale rol in glucosebehoud en metabolisme door glucose te fosforyleren tot glucose-6-fosfaat, dat vervolgens in de glycolyse terecht kan komen.

HKII is dus een zeer gunstig enzym voor de overleving en proliferatie van kankercellen. FBZ schaadt de enzymatische functie van HKII in kankercellen wat leidt tot verminderde glucose retentie in met FBZ behandelde cellen, uiteindelijk sterven de kankercellen omdat ze glucose niet kunnen gebruiken als energiebron via aerobe glycolyse. ¹¹