Aktuella Utmaningar För Att Hitta Rätt Cancerbehandling

Eftersom det finns flera möjliga faktorer som driver omvandlingen av normala celler till maligna cancerceller, är det fortfarande mycket svårt att förebygga cancer och att utrota den när den redan har etablerat sig innebär fortfarande otaliga utmaningar. Konventionell cancerbehandling, inklusive kemoterapi och strålbehandling, riktar sig främst mot aktivt prolifererande celler.

Kemoterapeutiska läkemedel skiljer inte mellan aktivt delande normala celler och cancerceller. Därför observeras allvarliga toxiska effekter hos patienter på grund av oavsiktlig men oundviklig förlust av normala celler. Detta leder till neurotoxicitet, kardiotoxicitet, gastrointestinal toxicitet och immunsuppression. Dessutom är kemoterapeutiska läkemedel ofta förknippade med resistens.^3,4

Många cancerpatienter vars sjukdom återkommer efter en kort remission är därför i stort behov av alternativa läkemedel som även behandlar andra kännetecken för cancer och orsakar mindre toxicitet.

Metabolisk omprogrammering: Den viktigaste orsaken till att existerande cancerterapier misslyckas

Glukos är den huvudsakliga energikällan för normala, eukaryota, icke-cancerceller. Under glukosmetabolismen producerar normala celler CO₂ via oxidativ fosforylering under aeroba förhållanden eller laktat via glykolys under anaeroba förhållanden. I cancerceller spelar den metaboliska förskjutningen mot överdriven glukoskonsumtion – över 200 gånger den normala hastigheten, känd som aerob glykolys eller Warburg-effekten – en avgörande roll.^5,6

Till skillnad från i normala vävnader, där celler endast uppvisar glykolys under syrebegränsade eller aneroba förhållanden, omprogrammerar cancerceller den metaboliska vägen för att utföra glykolys även under aeroba förhållanden för att möta det höga energibehovet vid okontrollerad celldelning; detta kallas Warburg-effekten eller aerob glykolys och är en kritisk egenskap som skiljer cancerceller från normala celler.

Denna metaboliska förändring leder till en överproduktion av laktat, som sedan drivs ut från cellerna. Utdrivningen leder till ackumulering av mjölksyra, vilket främjar försurning av tumörens mikromiljö, ett tillstånd som kan hämma immunförsvaret och potentiellt minska effekten av vissa immunterapibehandlingar.

Varför Är Sockerfattiga/Ketogena Dieter Ineffektiva?

Dessutom är strategier som ketogen kost eller undvikande av socker i allmänhet ineffektiva i detta sammanhang. Dessa strategier påskyndar ofta kakexi, en allvarlig form av muskel- och viktförlust, vilket påskyndar utvecklingen mot dödlighet.⁷

Denna ineffektivitet beror främst på att cancerceller är skickliga på att utvinna viktiga näringsämnen från muskler (särskilt glutamin) och andra vävnader för sin försörjning, vilket undergräver den avsedda effekten av kostrestriktioner.

Omställning Av Läkemedel Som Inte Är Cancerläkemedel För Att Bekämpa Cancer

Utvecklingen av nya läkemedel mot cancer blir allt svårare och mer kostsam. För att hitta ett effektivt terapeutiskt botemedel mot cancer visar sig läkemedel som redan är kliniskt godkända eller experimentellt testade för andra tillstånd än cancer, men som har visat sig ha en tidigare okänd cytotoxicitet mot maligna celler, vara mycket användbara.

Cancerforskare har identifierat vissa läkemedelsmolekyler som skulle kunna fungera som lämpliga kandidater för cancerbehandling vid sidan av konventionella terapier. Därför kan repurposing av läkemedel med anticancereffekt betraktas som en viktig strategi för cancerbehandling idag.⁸

På grund av den ovan beskrivna mekanismen för metabol omprogrammering genom vilken standardbehandlingar av cancer vanligtvis misslyckas, skulle det vara mest logiskt att fokusera på omarbetade läkemedelskandidater som bekämpar just denna mekanism. Även om det finns många lovande läkemedelskandidater som kan komplettera befintliga cancerbehandlingar, finns det starka skäl att fokusera på de läkemedel som övervinner ett specifikt kännetecken för just cancer: metabolisk omprogrammering.

Läkemedel som hjälper till att övervinna metabolisk omprogrammering vid cancer: Fenbendazol, natriumdikloracetat (DCA) och 2-deoxi-d-glukos (2-DG)

   a) Hur de 3 läkemedlen har unika, oberoende och synergistiska mekanismer för att bekämpa överdriven glukosförbrukning i cancerceller:

      i. Fenbendazol – minskar GLUT-transportörer och påverkar hexokinas 2

Fenbendazol (FBZ) (metyl-N-(6-fenylsulfanyl-1H-bensimidazol-2-yl)karbamat) är en klass av benzimidazole-läkemedel, som används som ett läkemedel mot cancer. FBZ har bevisad anticancereffekt eftersom det stoppar cellproliferation, sänker glukosupptaget och utlöser apoptotisk celldöd.^{9 ,10,11}  

Återanvändning av fenbendazol är därför ett viktigt alternativ vid cancerbehandling som kan minska den avsevärda tid och kostnad som krävs för att utveckla nya läkemedel.

Cancer förknippas med en metabolisk störning där cancercellerna selektivt föredrar ineffektiv aerob glykolys (som endast genererar 2 ATP-molekyler) framför mitokondriell oxidativ fosforylering (som genererar 38 ATP-molekyler) för att tillgodose sina energibehov. Aerob glykolys är en energiineffektiv process, så cancercellerna måste öka sin glukosförbrukning flera gånger om.

Cancerceller ökar upptaget av glukos genom att uppreglera GLUT1, ett membranprotein som underlättar det basala upptaget av glukos. Behandling med FBZ leder till minskat glukosupptag i cancerceller på grund av nedreglering av GLUT-transportörer och andra viktiga glykolytiska enzymer som hexokinas II (HKII).

För att driva den aeroba glykolysen uppregleras många glykolytiska enzymer under tumörutvecklingen. Hexokinas II (HKII), ett viktigt glykolytiskt enzym, spelar en avgörande roll för glukosretention och metabolism genom att fosforylera glukos till glukos-6-fosfat, som sedan kan ingå i glykolysen.

HKII är således ett mycket fördelaktigt enzym för cancercellernas överlevnad och spridning. FBZ försämrar den enzymatiska funktionen hos HKII i cancerceller, vilket leder till minskad glukosretention i FBZ-behandlade celler. Till slut dör cancercellerna eftersom de inte kan utnyttja glukos som energikälla via aerob glykolys.¹¹