Aktuelle Herausforderungen Bei Der Suche Nach Der Richtigen Krebsbehandlung

Da es mehrere mögliche Faktoren gibt, die die Umwandlung normaler Zellen in bösartige Krebszellen vorantreiben, ist die Prävention nach wie vor sehr schwierig, und die Ausrottung von Krebs, wenn er sich bereits etabliert hat, stellt nach wie vor eine Vielzahl von Herausforderungen dar. Die herkömmliche Krebstherapie, einschließlich Chemo- und Strahlentherapie, zielt in erster Linie auf aktiv wuchernde Zellen ab.

Chemotherapeutische Arzneimittel unterscheiden nicht zwischen sich aktiv teilenden normalen Zellen und Krebszellen. Daher werden bei Patienten schwere toxische Wirkungen beobachtet, die auf den unbeabsichtigten, aber unvermeidlichen Verlust normaler Zellen zurückzuführen sind. Dies führt zu Neurotoxizität, Kardiotoxizität, gastrointestinaler Toxizität und Immunsuppression. Außerdem sind Chemotherapeutika häufig mit Resistenzen verbunden.^3,4

Daher sind viele Krebspatienten, deren Krankheit nach einer kurzen Remission wieder auftritt, dringend auf alternative Arzneimittel angewiesen, die auch andere Krebsmerkmale behandeln und weniger toxisch sind.

Metabolische Umprogrammierung: Der Hauptgrund für das Scheitern bestehender Krebstherapien

Glukose ist die Hauptenergiequelle für normale, eukaryontische Zellen, die nicht an Krebs erkrankt sind. Während des Glukosestoffwechsels produzieren normale Zellen unter aeroben Bedingungen CO2 durch oxidative Phosphorylierung oder Laktat durch Glykolyse unter anaeroben Bedingungen. In Krebszellen spielt die Verschiebung des Stoffwechsels hin zu einem übermäßigen Glukoseverbrauch – über das 200-fache der normalen Rate, bekannt als aerobe Glykolyse oder Warburg-Effekt – eine entscheidende Rolle.^5,6

Anders als in normalem Gewebe, wo Zellen nur unter sauerstoffarmen oder aneroben Bedingungen Glykolyse betreiben, programmieren Krebszellen den Stoffwechselweg so um, dass sie auch unter aeroben Bedingungen Glykolyse betreiben, um den hohen Energiebedarf der unkontrollierten Zellteilung zu decken; dies wird als Warburg-Effekt oder aerobe Glykolyse bezeichnet und ist ein entscheidendes Merkmal, das Krebszellen von normalen Zellen unterscheidet.

Diese Stoffwechselveränderung führt zu einer Überproduktion von Laktat, das dann aus den Zellen ausgeschieden wird. Diese Ausscheidung führt zu einer Anhäufung von Milchsäure, die die Übersäuerung der Mikroumgebung des Tumors fördert, ein Zustand, der das Immunsystem unterdrücken und möglicherweise die Wirksamkeit bestimmter Immuntherapien verringern kann.

Warum sind zuckerarme/ketogene Diäten unwirksam?

Außerdem sind Strategien wie ketogene Diäten oder der Verzicht auf Zucker in diesem Zusammenhang in der Regel unwirksam. Diese Ansätze beschleunigen oft die Kachexie, eine schwere Form des Muskel- und Gewichtsverlusts, und beschleunigen das Fortschreiten der Sterblichkeit.⁷

Diese Unwirksamkeit ist in erster Linie darauf zurückzuführen, dass Krebszellen sehr geschickt darin sind, essenzielle Nährstoffe aus Muskeln (insbesondere Glutamin) und anderen Geweben zu extrahieren, um sich zu ernähren, wodurch die beabsichtigte Wirkung von Diätbeschränkungen untergraben wird.

Wiederverwendung von Nicht-Krebs-Medikamenten zur Krebsbekämpfung

Die Entwicklung neuer Krebsmedikamente wird immer schwieriger und ist mit hohen Kosten verbunden. Um ein wirksames therapeutisches Heilmittel für Krebs zu finden, erweisen sich Medikamente, die bereits klinisch zugelassen oder experimentell für andere Krankheiten als Krebs getestet wurden, die aber eine bisher nicht erkannte Zytotoxizität gegenüber bösartigen Zellen aufweisen, als sehr nützlich.

Krebsforscher haben bestimmte Wirkstoffmoleküle identifiziert, die neben konventionellen Therapien als geeignete Kandidaten für die Krebsbekämpfung dienen könnten.Daher kann das Repurposing von Arzneimitteln mit Anti-Krebs-Wirkung heute als eine wichtige Strategie für die Krebstherapie angesehen werden.⁸

Aufgrund des oben beschriebenen Mechanismus der metabolischen Umprogrammierung, durch den Standardkrebstherapien in der Regel versagen, wäre es am sinnvollsten, sich auf neu entwickelte Arzneimittelkandidaten zu konzentrieren, die genau diesen Mechanismus bekämpfen. Es gibt zwar viele vielversprechende Arzneimittelkandidaten, die die bestehenden Krebstherapien ergänzen könnten, aber es gibt gute Gründe, sich auf diejenigen Medikamente zu konzentrieren, die ein bestimmtes Merkmal von Krebs besonders gut bekämpfen: die Umprogrammierung des Stoffwechsels.

Medikamente, die helfen, die metabolische Reprogrammierung bei Krebs zu überwinden: Fenbendazol, Natriumdichloracetat (DCA) und 2-Desoxy-d-glucose (2-DG)

   a) Wie die 3 Medikamente einzigartige, unabhängige und synergistische Mechanismen zur Bekämpfung des übermäßigen Glukoseverbrauchs in Krebszellen haben:

      i. Fenbendazol – reduziert GLUT-Transporter und beeinflusst Hexokinase 2

Fenbendazol (FBZ) (Methyl-N-(6-phenylsulfanyl-1H-benzimidazol-2-yl)-carbamat) ist eine Klasse von Benzimidazol-Medikamenten, die als Krebsmedikament eingesetzt werden. FBZ hat nachweislich eine krebshemmende Wirkung, da es die Zellproliferation stoppt, die Glukoseaufnahme verringert und den apoptotischen Zelltod auslöst.^{9 ,10,11}  

Das Repurposing von Fenbendazol ist daher eine wichtige Option in der Krebstherapie, die den erheblichen Zeit- und Kostenaufwand für die Entwicklung neuer Medikamente reduzieren kann.

Krebs ist mit einer Stoffwechselstörung verbunden, bei der die Krebszellen zur Deckung ihres Energiebedarfs selektiv die ineffiziente aerobe Glykolyse (die nur 2 Moleküle ATP erzeugt) der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien (die 38 Moleküle ATP erzeugt) vorziehen. Die aerobe Glykolyse ist ein energieineffizienter Prozess, so dass die Krebszellen ihren Glukoseverbrauch um ein Vielfaches steigern müssen.

Krebszellen erhöhen die Aufnahme von Glukose, indem sie GLUT1, ein Membranprotein, das die basale Aufnahme von Glukose erleichtert, hochregulieren. Die Behandlung mit FBZ führt zu einer verringerten Glukoseaufnahme in Krebszellen aufgrund der Herunterregulierung der GLUT-Transporter und anderer wichtiger glykolytischer Enzyme wie Hexokinase II (HKII).

Um die aerobe Glykolyse anzutreiben, werden viele glykolytische Enzyme während der Tumorentstehung hochreguliert. Hexokinase II (HKII), ein wichtiges glykolytisches Enzym, spielt eine entscheidende Rolle bei der Glukosespeicherung und dem Glukosestoffwechsel, indem es Glukose zu Glukose-6-Phosphat phosphoryliert, das dann in die Glykolyse eintreten kann.

HKII ist somit ein äußerst vorteilhaftes Enzym für das Überleben und die Vermehrung von Krebszellen. FBZ beeinträchtigt die enzymatische Funktion von HKII in Krebszellen, was zu einer verringerten Glukosespeicherung in FBZ-behandelten Zellen führt. Schließlich sterben die Krebszellen, weil sie Glukose nicht als Energiequelle über die aerobe Glykolyse nutzen können.¹¹